Endokrine Disruptoren

Gemäß CLP-Verordnung ist ein „endokriner Disruptor“ (ED) ein „Stoff oder ein Gemisch, der/das eine oder mehrere Funktion(en) des Hormonsystems verändert und folglich in einem intakten Organismus, seiner Nachkommenschaft, Populationen oder Teilpopulationen schädliche Wirkungen auslöst“. Eine schädliche Wirkung kann dabei eine „Veränderung der Morphologie, der Physiologie, des Wachstums, der Entwicklung, der Fortpflanzung oder der Lebensdauer eines Organismus, eines Systems, einer Population oder einer Teilpopulation“ sein, „die Funktionseinschränkungen, eine Einschränkung der Fähigkeit zur Bewältigung erhöhten Stresses oder eine erhöhte Anfälligkeit für andere Einflüsse zur Folge hat“.

Die CLP-Verordnung nennt zusätzlich spezifische Kriterien, nach denen Stoffe oder Gemische in zwei ED-Kategorien eingestuft werden können:

• Kategorie 1 für bekannte oder wahrscheinliche ED mit Wirkung auf den Menschen und/oder die Umwelt,
• Kategorie 2 für Stoffe die im Verdacht stehen, ED mit Wirkung auf den Menschen und/oder die Umwelt zu sein.

Die Kriterien zur Identifizierung von EDs folgen alle einem Dreiklang aus einer Evidenz für einen endokrinen Wirkmechanismus, einem adversen Effekt (i.e. für die Umweltbewertung populationsrelevante Effekte wie Beeinflussung von Reproduktion, Überleben, Wachstum oder Entwicklung) und einem biologisch plausiblen Zusammenhang zwischen beidem. Fragen zur Potenz und weitere Faktoren aus dem Bereich der Risikobewertung spielen für die Identifizierung von EDs im Umweltbereich keine Rolle. Daraus folgt, dass die Identifizierung von EDs in der CLP-VO nach wissenschaftlichen, rein gefahrenbasierten Kriterien erfolgt.

Das Hormonsystem von Wirbeltieren besteht hauptsächlich aus endokrinen Drüsen (z.B. Schilddrüse, Keimdrüsen, Nebennieren, Bauchspeicheldrüse), den Hormonen, die sie produzieren, wie Thyroxin, Östrogen, Testosteron, Cortisol, Adrenalin oder Insulin, sowie den Zielzellen, in denen die Hormone wirken. Auch andere Organismengruppen wie beispielsweise Schnecken, Krebstiere oder Insekten verfügen über ein Hormonsystem und produzieren Hormone, die denen der Wirbeltiere sehr ähnlich sein können, wie zum Bespiel die Ecdysteroide (Häutungshormone) bei Insekten. Hormone sind Signalmoleküle, die meistens über das Blut transportiert werden und so im gesamten Organismus Reaktionen hervorrufen können. Hormone sind vor allem an der Steuerung der Entwicklung, des Wachstums, der Reproduktion und des Verhaltens von Tieren und Menschen beteiligt. Endokrine Disruptoren und endokrin aktive Stoffe können die natürliche biochemische Wirkweise von Hormonen auf verschiedenen Ebenen stören. Die hauptsächlichen bisher bekannten Ansatzpunkte für eine Störung der natürlichen Hormonwirkung sind:

• Hormonrezeptor-vermittelte Wirkung: Aufgrund von chemischer Strukturähnlichkeit zu den natürlichen Hormonen können ED und EA direkt an die Hormonrezeptoren in den Zellen eines Organismus binden und so die Wirkung der natürlichen Hormone abschwächen (Antagonisten) oder verstärken (Agonisten).
• Veränderung der Rezeptoraktivität: ED und EA können auch die Menge der in den Zellen produzierten Rezeptorproteine über das normale Maß hinaus erhöhen oder erniedrigen und so die Stärke der Rezeptoraktivität verändern.
• Veränderung der Hormonkonzentration: ED und EA können über verschiedene Wirkmechanismen die Produktion der natürlichen Hormone in den endokrinen Drüsen von Organismen stören. Ebenso kann die Freisetzung der natürlichen Hormone, deren Transport im Blut und in die Zielzellen hinein durch ED und EA gestört werden.
• Veränderung des Abbaus natürlicher Hormone: ED und EA können den natürlichen Metabolismus (Abbau, Ausscheidung) von Hormonen stören, z.B. über die Hemmung von Enzymen, die dafür zuständig sind das Hormongleichgewicht in Organismen aufrecht zu erhalten.

Aufgrund ihrer Wirkweisen können ED in Organismen besonders schwerwiegende Effekte hervorrufe, vor allem irreversible Schädigungen in der Entwicklung von Organismen, die Förderung bestimmter Krebsarten beim Menschen und die Gefährdung ganzer Populationen durch z.B. die deutliche Verschiebung von Geschlechterverhältnissen und negative Beeinflussung von Wachstum und Entwicklung bei Wildtieren.

Folgende Punkte erschweren die wissenschaftliche Identifizierung und Vorhersage dieser Effekte besonders:

• Begrenztes Wissen und daraus resultierende „blinde Flecken“ zu der Funktion der Hormonsysteme und den damit verbundenen artspezifischen Sensitivitätsunterschieden (insbesondere bei Invertebraten), und der Mangel an international anerkannten und validierten Testmethoden. Weiterhin fehlen validierte Testsysteme zur Erfassung von adversen Effekten, die nicht über die klassischen E, A, T, und S2 -Pfade hervorgerufen werden.
• Die Möglichkeit, dass Effekte - insbesondere nach einer Exposition in sensitiven Lebensphasen - zeitverzögert auftreten und eventuell erst bei Nachfolgegenerationen sichtbar werden, was mit den verfügbaren, standardisierten Testmethoden nur schwer erfassbar ist.
• Effekte können je nach Lebensstadium, Reproduktionszyklus und Vorschädigung einer Population schon bei auch nur vorübergehender Exposition mit sehr geringen Konzentrationen auftreten, was mit den Standardtestspezies und Testprotokollen oft nicht gut abgebildet werden kann. So reichen z.B. wenige µg/L Nonylphenol aus, damit im Labortest bei Fischen nur weibliche Nachkommen heranwachsen.
• Mischungseffekte spielen bei ENV EDs eine große Rolle, da unterschiedliche Substanzen z.B. auf genau das gleiche Rezeptorprotein wirken. Zusammen mit der oben beschriebenen Besorgnis, dass auch sehr niedrige Konzentrationen in Umweltpopulationen bereits irreversible, adverse Effekte auslösen können, ist die Ableitung einer tolerablen Konzentration eines weiteren ENV ED in der Umwelt mit sehr großen Unsicherheiten behaftet. Diese lässt sich mit dem gegenwärtigen Wissen auch nicht über Sicherheitsfaktoren angemessen adressieren.
• Des Weiteren spielen auch Feedback/Amplifikation-Mechanismen, epigenetische Effekte, Einflüsse natürlicher Hormonspiegel, Veränderungen durch Temperatur/Licht, Interaktionen unterschiedlicher endokrine Achsen („Crosstalk“), Nichtmonotone Dosis-Wirkungs-Beziehungen und Niedrigdosiseffekte eine nicht unwesentliche Rolle.

In der Vergangenheit wurden bei zahlreichen Wildtierarten Effekte beobachtet, die durch endokrine Disruptoren hervorgerufen wurden. Ein prominentes Beispiel ist DDT, ein Insektizid, welches einen Populationsrückgang bei vielen Raubvogelarten, wie z.B. bei Weißkopfseeadlern, verursachte. Weitere bedeutende Beispiele sind der Rückgang des Ostsee-Robbenbestandes durch eine Fortpflanzungsstörung, die auf Kontaminierungen mit polychlorierten Biphenylen zurückzuführen ist, oder die Entwicklung männlicher Geschlechtsorgane in weiblichen Meerestieren durch Tributylzinnverbindungen (Global assessment on the state of the science of endocrine disruptors).

Am stärksten belastet sind die Ökosysteme der Oberflächengewässer, da endokrine Disruptoren und endokrin aktive Stoffe vor allem durch Auswaschung, Niederschlag, Oberflächenabfluss und Abwassereinleitung in die Gewässer gelangen und teilweise am Sediment gebunden transportiert und später freigesetzt werden können. Zahlreiche Studien haben gezeigt, dass bei Fischen unterhalb kommunaler oder industrieller Klärwerkabflüsse (z.B. von Papiermühlen) Veränderungen der Geschlechtsorgane beobachtbar sind. Weitere Studien zeigen einen klaren Zusammenhang zwischen Umweltbelastungen mit bekannten oder vermuteten ED und Effekte auf die Fortpflanzung und Entwicklung von Fischen, Amphibien und Reptilien.

Adverse Outcome Pathways

„Adverse Outcome Pathways“ (AOPs) von Östrogenen in Fischen: Die Entwicklung von schädlichen (adversen) endokrinen Effekten auf verschiedenen biologischen Ebenen wird durch das Konzept der „Adverse Outcome Pathways erläutert.

Quelle: Éva Fetter / Umweltbundesamt

Mittlerweile sehen alle großen europäischen Stoff-Regulierungen (für Pflanzenschutzmittel, Biozide, Chemikalien (REACH) und CLP eine gefährlichkeitsbasierte Regulierung endokriner Disruptoren vor. Das bedeutet, dass die ED bereits aufgrund ihrer gefährlichen Eigenschaften reguliert werden können, unabhängig von der zu erwartenden Konzentration in der Umwelt. Dabei gewähren die derzeit geltenden rechtlichen Rahmenbedingungen hier ausreichend Spielraum (z.B. über die Rückausnahme- Regelungen oder sozio-ökonomische Elemente), um ENV EDs gezielt dort weiter verwenden zu können, wo keine Alternativen verfügbar und Gefahren für Mensch und Umwelt nicht anders abwendbar sind.

Laut EU Biozid-Verordnung (EU 528/2012) und EU Pestizid-Verordnung (EG 1107/2009) dürfen endokrine Disruptoren aufgrund ihrer gefährlichen Eigenschaften nur in Ausnahmefällen zugelassen, also vermarktet werden. Unter REACH können sie zulassungspflichtig werden nachdem sie als besonders besorgniserregende Stoffe (SVHC) identifiziert und in die REACH Kandidatenliste aufgenommen wurden. Zulassungspflichtige Stoffe dürfen nach einem Ablaufdatum nur verwendet werden, wenn die EU Kommission für die jeweilige Verwendung einem Zulassungsantrag zugestimmt hat. Die REACH Verordnung sieht in der Regel vor, dass SVHC nur dann zugelassen werden können, wenn die Risiken, die sich aus den SVHC-Eigenschaften ergeben, angemessen kontrolliert werden können. Wenn allerdings schon geringste Stoffmengen zu einer Wirkung führen oder keine unbedenkliche Umweltkonzentration abgeleitet werden kann, ist eine Zulassung unter REACH nur möglich, wenn es keine Alternativen gibt und der Nutzen für Mensch, Umwelt und Gesellschaft höher ist als die Risiken (sozio-ökonomische Route der Zulassung).

Das UBA hat eine Strategie, wie aus der Vielzahl der unter REACH registrierten Stoffe potenzielle ED ausgewählt werden können. Es werden nur Stoffe weiter untersucht, die in die Umwelt gelangen können, also auch umweltrelevant sind.

Der erste Schritt ist das Screening von Einzelstoffen oder Stoffgruppen mithilfe vorhandener Daten, von QSAR Methoden oder Strukturähnlichkeiten. Gleichzeitig werden ED-Listen von Nicht-Regierungs-Organisationen und ED-Listen anderer Staaten betrachtet. Weiterhin stellt die ECHA regelmäßig Dossiers zu Stoffgruppen zusammen, in denen auch alle möglichen Gefahrenpotenziale beschrieben werden, die dann weiter untersucht, bzw. verifiziert werden müssen.

Nach dem Screening wird über das weitere Vorgehen entschieden. Dabei sind mehrere Fälle möglich:

• Es erweist sich, dass der Stoff mit hoher Wahrscheinlichkeit kein ED ist. In dem Fall ist die Untersuchung beendet und regulatorische Folgemaßnahmen nicht nötig.
• Es gibt Hinweise, dass der Stoff endokrin wirksam ist. Es sind aber noch nicht genug Hinweise/ Beweise vorhanden, um die oben genannten Kriterien zur Identifizierung zu belegen. In dem Fall kommt der Stoff auf den CoRAP (Community Rolling Action Plan), damit eine Stoffbewertung durchgeführt wird. Mögliche Ergebnisse der Stoffbewertung sind, dass der Stoff kein ED ist oder weitere Tests zur Untersuchung auf endokrine Eigenschaften durchgeführt werden müssen oder dass der Stoff ohne weitere Beweise als ED identifiziert werden kann. Im letzteren Fall kann sich eine Einstufung und/oder SVHC-Identifizierung anschließen.
• Es sind genug Beweise dafür vorhanden, dass der Stoff ein ED ist. Die Identifizierung als ED über eine harmonisierte Einstufung oder als SVHC SVHC wird begonnen.

Deutschland identifizierte im Jahr 2011 als erster EU-Mitgliedsstaat 4-tert-Octylphenol als ersten SVHC mit endokriner Wirkung. Es folgten weitere Stoffe in der Stoffbewertung und SVHC-Identifizierung (siehe Kandidatenliste).

Die Prüfung endokriner Wirkungen eines Stoffes erfolgt anhand wissenschaftlicher Studien, die Informationen zur endokrinen Wirkweise und zu endokrinen Effekten in Organismen liefern. Die Relevanz eines Endpunktes und die Zuverlässigkeit dieser Studien werden vom Umweltbundesamt ebenfalls bewertet. Standardtests nach einer OECD Richtlinie haben z.B. hohe Relevanz.

Die Relevanz eines gemessenen Endpunktes bewertet das UBA an dem fünfstufigen Prüfverfahren des OECD Conceptual Frameworks (2012), um den vermuteten kausalen Zusammenhang zwischen Wirkung und Effekten nachzuweisen.